生物制剂 ——风湿免疫小知识之一

1．什么是生物制剂？生物制剂包括哪些种类？

　　生物制剂是指一些特殊的抗体或者机体免疫或炎症调节分子天然抑制剂的重组产物。
　　治疗风湿病的生物制剂种类较多，包括抗CD4+单克隆抗体、肿瘤坏死因子拮抗剂［infliximab（英夫利昔）、etanercept（依那西普）和adalimumab（阿达木单抗）］、白介素-1拮抗剂（anakinra）、γ-干扰素、共刺激阻断因子（abatacept）及抗CD20单抗（rituximab）等。其中，肿瘤坏死因子拮抗剂以其起效快、疗效卓越、能延缓骨质侵蚀及较少不良反应获得了美国药品与食品监督管理局（FDA）的批准，用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎及克罗恩病等的治疗。

2．常用的肿瘤坏死因子拮抗剂有哪些？其用法如何？

　　（1）英夫利昔单抗（infliximab）：商品名为Remicade（国产名为类克，2007年由西安杨森制药公司研发上市）。它是肿瘤坏死因子α的人鼠嵌合的（含25％鼠蛋白和75％人蛋白）IgG1k单克隆抗体，通过结合具有生物学活性的可溶性和膜结合型肿瘤坏死因子α，抑制肿瘤坏死因子α与受体的结合。该药半衰期为8.0～9.5天。静脉用药，标准的治疗剂量是3mg/kg，开始以0周、2周和第6周为负荷量治疗，以后每8周1次维持治疗。单独使用该药24小时内，患者的疼痛、晨僵和关节肿胀等临床症状减轻程度就可达60％。反复静脉给药可产生抗英夫利昔单抗抗体，但同时用甲氨蝶呤（平均剂量为7.6mg/周）可减少抗体产生，因此，临床上常规合用甲氨蝶呤。
　　（2）依那西普（etanercept）：商品名为Enbrel（国产名为益赛普，2005年由上海中信国健药业有限公司研发上市），于1998年11月2日第一个获得FDA批准用于治疗疼痛性关节疾病。这是一种人工合成的可溶性肿瘤坏死因子α受体融合蛋白，通过特异性地与肿瘤坏死因子α结合，竞争性地阻断肿瘤坏死因子α与细胞表面的肿瘤坏死因子受体结合，从而阻断体内过高的肿瘤坏死因子α，抑制由肿瘤坏死因子受体介导的异常免疫反应及炎症过程。它的长期安全性和疗效已在临床上得到了证明。成人每次25mg皮下注射，每周2次，4～17岁的患者用量为0.4mg/kg，最大剂量每次不超过25mg，即可明显降低血肿瘤坏死因子水平。依那西普可单用或与甲氨蝶呤联合用药治疗类风湿关节炎等炎性关节炎。
　　（3）阿达木单抗（adalimumab）：商品名为Humira，由Abbott/CAT公司开发，目前尚无国产化。2002年获FDA批准用于治疗对一种或多种抗风湿药物治疗疗效欠佳的中重度活动性类风湿关节炎。与英夫利昔单抗一样，阿达木单抗也是抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体，临床疗效也与英夫利昔单抗相当，但不同的地方是它是一种完全人源化的重组肿瘤坏死因子α IgG1单克隆抗体，比英夫利昔单抗有较低的免疫原性，很少引起自身免疫样综合征。它可高亲和力地结合人肿瘤坏死因子α，破坏细胞因子与受体结合，溶解表达肿瘤坏死因子α的细胞。推荐的药物剂量是40mg，隔周1次，皮下注射，可与甲氨蝶呤等联合使用或单独使用，单独使用时可每周用药1次。

　　以上几种药物均比较昂贵，患者可根据疗效、不良反应及经济状况来决定选用何种治疗。

3．肿瘤坏死因子拮抗剂的副作用主要包括哪些？有哪些注意事项？

　　（1）感染：感染是较常见而重要的不良反应。使用英夫利昔和阿达木单抗的患者中报告的结核病例多于依那西普，但仍难肯定哪种制剂引起结核危险性大。因此，使用使用肿瘤坏死因子拮抗剂应常规做抗结核菌素试验和拍胸片进行筛选。另外，少数患者有诱发感染加重的危险性，对于有严重感染或机会性感染者，包括脓毒性关节炎、急性脓肿、骨髓炎、脓毒血症或全身真菌感染等，不应开始或继续用这类药，但感染控制后可恢复治疗。使用这类药的少数患者，乙型肝炎的症状和病毒血症加重，故这类药物不用于乙肝感染者。
　　（2）注射部位/静注反应：皮下给药的阿达木单抗和依那西普引起注射部位的反应较多。静脉给药的英夫利昔引起输注反应少见，即使有，也多为轻中度。
　　（3）肿瘤：肿瘤坏死因子在数种肿瘤中起肿瘤监视作用，抑制肿瘤坏死因子在理论上可提高肿瘤发生危险性，但目前无可靠证据提示这类药物会增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤的发生率或使原有的实体瘤复发。高度活动性类风湿关节炎或强直性脊柱炎患者本身的淋巴瘤发病率增加，与使用肿瘤坏死因子抑制剂的关系不大，而可能主要与B细胞在慢性炎症的长期刺激下发生突变有关。
　　（4）神经系疾病：仅有脱髓鞘样综合征、视神经炎、横断性脊髓炎、多发性硬化及帕金森病的个案报道。有脱髓鞘病或视神经炎的患者不应接受肿瘤坏死因子抑制剂治疗。
　　（5）充血性心力衰竭：大剂量英夫利昔似乎与充血性心衰和死亡相对危险高有关，尤其在心功能很差的类风湿关节炎患者中。因此建议肿瘤坏死因子拮抗剂应尽量避免或慎用于充血性心力衰竭控制不好的类风湿性关节炎患者。
　　（6）其他：个别病例有白细胞减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、过敏、心包积液、皮肤、全身性血管炎及自身免疫样综合征等。有些妇女在用这类药物过程中妊娠，但她们在正常分娩、流产和终止妊娠率方面与正常人群无差别，为以防万一，一旦发现妊娠应停用这类药物。

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